เรื่องราวดัดแปลงมาจากหนังสือสอบสวนสืบสวนคลาสสิคอันโด่งดังของโคแนน ดอยล์ เชอร์ล็อค โฮล์มคนใหม่แห่งยุคศตวรรษที่ 21 (แสดงโดย เบเนดิค คัมเบอร์แบทช์) ที่ฉลาดเป็นกรด นิสัยแปลกประหลาดและโปรดปรานการฆาตกรรมกับเพื่อนผู้ซื่อสัตย์ ดร. จอห์น วัตสัน (แสดงโดยมาร์ติน ฟรีแมน) แพทย์ทหารผ่านศึกที่เพิ่งปลดประจำการจากอัฟกานิสถาน โดยมีความทรงจำอันเจ็บปวดตามหลอกหลอน พวกเขาย้ายมาอาศัยอยู่ในห้องพักที่ 221บี ถนนเบเกอร์ และร่วมกันไขคดีปริศนาลุ้นระทึกขวัญอีกครั้งให้กับสารวัตรสืบสวนเลสตราด (แสดงโดยรูเพิร์ต เกรฟ) โดยที่ยังมีมอริอาร์ตี้บุคคลปริศนารอคอยพวกเขาอยู่สักแห่งในมุมมืด